参考答案和解析
正确答案:
对先导化合物的优化准则如下：
1.最小修饰原则：
在对先导物进行改造时，一般优先设计与先导物结构相近的类似物，或是结构仅作微小变化，微小的变化可通过简单的有机反应来实现，如还原、羟基化、乙酰化、外消旋体拆分、取代基变换和生物电子等排等方法得到，经过修饰后可使生物活性增加、选择性增加、降低毒性或副作用。最小修饰原则，方法简单，易于成功，但往往被忽视。不被人们所重视，但在实际应用中却是很有利的。
2.正确利用与化合物相关的生化知识
中药研究中的利用药效学结果指导中药有效成分的分离；对于药物设计来说，利用药理学的结果指导药物的设计更为重要，在药理学结果指导下进行药物设计，有助于快速发现问题解决问题；药物设计和先导物优化过程中，要想得到合乎要求的药物，应该尽早、尽可能多的利用与化合物有关的生物化学性质。
3.结构参数的应用与取代基的选择：
从化学角度考虑，一旦知道了它们的结构参数（如电荷间距、E型还是Z型、取代基是直立键还是平伏键、取代基定位的合适程度等），在设计过程中就应该尽可能的利用这些参数； 如果受体或酶结构未知时，可利用对其有作用的已知活性化合物进行比较，找出相应的药效团模型并反推出受体受点的虚拟结构
4.从经济角度考虑：
当决定合成一些化合物时，应从经济和快速角度考虑，选择合成路线最简单以及中间体易合成或者容易买到的化合物； 对于光学异构体的药物（包括外消旋和单一对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才能决定哪一种更好； 如果分子中既不存在不对称中心或不对称面，但又有类似亲和力的药物，将会大幅度的减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最佳的设计； 即使不能去掉手性中心，先合成外消旋体，当发现活性后再考虑单一异构体问题也许是最明智的方案。一般若外消旋体没有活性，就没有必要进行单一异构体的拆分。
1.最小修饰原则：
在对先导物进行改造时，一般优先设计与先导物结构相近的类似物，或是结构仅作微小变化，微小的变化可通过简单的有机反应来实现，如还原、羟基化、乙酰化、外消旋体拆分、取代基变换和生物电子等排等方法得到，经过修饰后可使生物活性增加、选择性增加、降低毒性或副作用。最小修饰原则，方法简单，易于成功，但往往被忽视。不被人们所重视，但在实际应用中却是很有利的。
2.正确利用与化合物相关的生化知识
中药研究中的利用药效学结果指导中药有效成分的分离；对于药物设计来说，利用药理学的结果指导药物的设计更为重要，在药理学结果指导下进行药物设计，有助于快速发现问题解决问题；药物设计和先导物优化过程中，要想得到合乎要求的药物，应该尽早、尽可能多的利用与化合物有关的生物化学性质。
3.结构参数的应用与取代基的选择：
从化学角度考虑，一旦知道了它们的结构参数（如电荷间距、E型还是Z型、取代基是直立键还是平伏键、取代基定位的合适程度等），在设计过程中就应该尽可能的利用这些参数； 如果受体或酶结构未知时，可利用对其有作用的已知活性化合物进行比较，找出相应的药效团模型并反推出受体受点的虚拟结构
4.从经济角度考虑：
当决定合成一些化合物时，应从经济和快速角度考虑，选择合成路线最简单以及中间体易合成或者容易买到的化合物； 对于光学异构体的药物（包括外消旋和单一对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才能决定哪一种更好； 如果分子中既不存在不对称中心或不对称面，但又有类似亲和力的药物，将会大幅度的减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最佳的设计； 即使不能去掉手性中心，先合成外消旋体，当发现活性后再考虑单一异构体问题也许是最明智的方案。一般若外消旋体没有活性，就没有必要进行单一异构体的拆分。
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第1题：
在新药的研究阶段的各个环节中,属于药物化学的研究范畴的是()。A、靶标的确定
B、模型的建立
C、先导化合物的发现
D、先导化合物的优化
正确答案:C,D
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第2题：
新药开发中属于药物化学研究范畴的是A.药效学研究
B.药动学研究
C.剂型研究
D.临床研究
E.先导化合物的发现和先导化合物结构优化答案：E解析：新药的研究与开发关键是找一个可供研究的先导化合物，其属于药物化学研究范畴的是先导化合物的发现和先导化合物结构优化。 -
第3题：
组合化学的目的是通过（）发现新的先导化合物或者对先导化合物进行优化。
正确答案:生物活性筛选 -
第4题：
先导化合物优化的常用原理有（）。
- A、前药原理
- B、组合化学原理
- C、前导药物原理
- D、药物载体原理
- E、药效学原理
正确答案:A -
第5题：
先导物优化的方法主要有哪些？
正确答案:通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进行替换，前药设计，软药设计，定量构效关系研究。 -
第6题：
以下哪个术语与新药研究开发无关（）
- A、先导化合物
- B、电子等排体
- C、先导化合物的优化
- D、酸、碱性
- E、软药
正确答案:D -
第7题：
什么是先导化合物，发现先导化合物的途径有哪些？试举例说明。
正确答案: 先导化合物是指新发现的对特定靶标和模型呈现明确药理活性并值得优化的化学结构。
发现途径：
（1）天然生物活性物质--次级代谢产物，如自红豆杉属植物中分离得到的紫杉醇，具有强效抗肿瘤活性，临床用于治疗卵巢癌、乳腺癌和恶性黑色素瘤；
（2）广泛和随机筛选，如新抗生素的发现往往从各处的土壤中， 有抗菌或抗癌活性的抗生菌；
（3）基于配体或底物的分子设计，如5-羟色胺受体调节剂，脑中5-羟色胺水平降低引起偏头痛，以5-羟色胺作为先导物，创制选择性地激动5-HT1受体的药物舒马曲坦，用于治疗偏头痛；
（4）基于药物的副作用发现先导化合物用磺胺治疗细菌感染的患者，发现尿量增加，提示磺胺有利尿作用。（5）基于代谢作用发现先导化合物，如解热镇痛药非那西丁在体内发生代谢氧化脱乙基，生成对乙酰氨基酚，商品名扑热息痛，其解热镇痛作用强于非那西丁且没有不良反应；
（6）幸运发现先导化合物，如青霉素，苯二氮卓，β-受体阻断剂。 -
第8题：
对先导化合物进行化学结构优化的方法有哪些？试举例说明。
正确答案: 对先导化合物进行结构改造以期获得疗效好、毒副作用小的新化合物的过程称为先导优化。
（1）电子等排体：经典的生物电子等排体口服降血糖药氨磺丁脲的NH2被其生物电子等排体CH3或Cl取代，分别得到甲苯磺丁脲和氯磺丁脲，两者具有更长的生物半衰期，并降低了毒性；非经典的生物电子等排体如多巴胺分子中所含的扁平型氢键，儿茶酚环可用苯并咪唑环替换，基本保留了多巴胺激动活性。
（2）药物潜伏化，通过改善药代性质来优化先导物，潜伏化药物是把有活性的药物（原药）转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用生成原药，发挥药理作用，例如头孢菌素类的头孢美唑分子中的羧基成新戊酰氧甲基酯，提高了口服吸收率，改善了生物利用度。维生素D3是人体骨骼和牙齿发育不可缺少的外源性物质，为了呈现生物作用，在肝脏微粒体作用下氧化引入羟基，生成生物活性的1α，25-OH-维生素D3化合物，所以维生素D3可认为是生物前体。
（3）结构拼合，两种不同分子或片段经共价键结合成一个分子，希望将作用相同或不同的两种分子连结在一起，增强或者产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。如抗肿瘤药雌莫司汀是雌二醇与氮芥以酯键结合。
（4）软药，特点是本身具有活性，在体内产生药理作用后可按预知方式（如酶水解）和可控速率（如改变分子结构上的基团）经一步代谢转化成无活性的产物，不仅缩短了药物在体内的过程，而且避免了有毒的活化中间体的形成，使毒性和活性得以分开，提高了治疗指数。例如醋酸氢化可的松是肾上腺皮质激素，局部用药时能导致体内局部浓度过高，引起严重副反应，3-螺噻唑衍生物活性是氢化可的松的4倍，毒性降低了40%左右，使活性与毒性较好的分开。 -
第9题：
问答题先导物优化的方法主要有哪些？正确答案： 通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进行替换，前药设计，软药设计，定量构效关系研究。解析： 暂无解析 -
第10题：
问答题对先导化合物进行化学结构优化的方法有哪些？试举例说明。正确答案： 对先导化合物进行结构改造以期获得疗效好、毒副作用小的新化合物的过程称为先导优化。
（1）电子等排体：经典的生物电子等排体口服降血糖药氨磺丁脲的NH2被其生物电子等排体CH3或Cl取代，分别得到甲苯磺丁脲和氯磺丁脲，两者具有更长的生物半衰期，并降低了毒性；非经典的生物电子等排体如多巴胺分子中所含的扁平型氢键，儿茶酚环可用苯并咪唑环替换，基本保留了多巴胺激动活性。
（2）药物潜伏化，通过改善药代性质来优化先导物，潜伏化药物是把有活性的药物（原药）转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用生成原药，发挥药理作用，例如头孢菌素类的头孢美唑分子中的羧基成新戊酰氧甲基酯，提高了口服吸收率，改善了生物利用度。维生素D3是人体骨骼和牙齿发育不可缺少的外源性物质，为了呈现生物作用，在肝脏微粒体作用下氧化引入羟基，生成生物活性的1α，25-OH-维生素D3化合物，所以维生素D3可认为是生物前体。
（3）结构拼合，两种不同分子或片段经共价键结合成一个分子，希望将作用相同或不同的两种分子连结在一起，增强或者产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。如抗肿瘤药雌莫司汀是雌二醇与氮芥以酯键结合。
（4）软药，特点是本身具有活性，在体内产生药理作用后可按预知方式（如酶水解）和可控速率（如改变分子结构上的基团）经一步代谢转化成无活性的产物，不仅缩短了药物在体内的过程，而且避免了有毒的活化中间体的形成，使毒性和活性得以分开，提高了治疗指数。例如醋酸氢化可的松是肾上腺皮质激素，局部用药时能导致体内局部浓度过高，引起严重副反应，3-螺噻唑衍生物活性是氢化可的松的4倍，毒性降低了40%左右，使活性与毒性较好的分开。解析： 暂无解析 -
第11题：
单选题以下哪个术语与新药研究开发无关（）A先导化合物
B电子等排体
C先导化合物的优化
D酸、碱性
E软药
正确答案： E解析： 先导化合物是通过各种方法得到的具有某种生物或药理活性的化合物，但作为药物来说还不够理想，存在这样或那样的缺点；电子等排体、软药都是先导化合物优化所采用的方法；先导化合物优化是新药研究过程中的第二个阶段，所以答案为D。 -
第12题：
问答题简单说明先导物优化的基本原则。正确答案： 对先导化合物的优化准则如下：
1.最小修饰原则：
在对先导物进行改造时，一般优先设计与先导物结构相近的类似物，或是结构仅作微小变化，微小的变化可通过简单的有机反应来实现，如还原、羟基化、乙酰化、外消旋体拆分、取代基变换和生物电子等排等方法得到，经过修饰后可使生物活性增加、选择性增加、降低毒性或副作用。最小修饰原则，方法简单，易于成功，但往往被忽视。不被人们所重视，但在实际应用中却是很有利的。
2.正确利用与化合物相关的生化知识
中药研究中的利用药效学结果指导中药有效成分的分离；对于药物设计来说，利用药理学的结果指导药物的设计更为重要，在药理学结果指导下进行药物设计，有助于快速发现问题解决问题；药物设计和先导物优化过程中，要想得到合乎要求的药物，应该尽早、尽可能多的利用与化合物有关的生物化学性质。
3.结构参数的应用与取代基的选择：
从化学角度考虑，一旦知道了它们的结构参数（如电荷间距、E型还是Z型、取代基是直立键还是平伏键、取代基定位的合适程度等），在设计过程中就应该尽可能的利用这些参数； 如果受体或酶结构未知时，可利用对其有作用的已知活性化合物进行比较，找出相应的药效团模型并反推出受体受点的虚拟结构
4.从经济角度考虑：
当决定合成一些化合物时，应从经济和快速角度考虑，选择合成路线最简单以及中间体易合成或者容易买到的化合物； 对于光学异构体的药物（包括外消旋和单一对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才能决定哪一种更好； 如果分子中既不存在不对称中心或不对称面，但又有类似亲和力的药物，将会大幅度的减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最佳的设计； 即使不能去掉手性中心，先合成外消旋体，当发现活性后再考虑单一异构体问题也许是最明智的方案。一般若外消旋体没有活性，就没有必要进行单一异构体的拆分。解析： 暂无解析 -
第13题：
以下哪个术语与新药研究开发无关A.先导化合物
B.电子等排体
C.先导化合物的优化
D.酸、碱性
E.软药答案：D解析：先导化合物是通过各种方法得到的具有某种生物或药理活性的化合物，但作为药物来说还不够理想，存在这样或那样的缺点；电子等排体、软药都是先导化合物优化所采用的方法；先导化合物优化是新药研究过程中的第二个阶段，所以答案为D。 -
第14题：
先导化合物可以采用下列哪种方法进行优化（）
- A、前药理论
- B、随机筛选
- C、逐一筛选
- D、从天然产物直接得到
正确答案:A -
第15题：
新药开发中属于药物化学研究范畴的是（）。
- A、药效学研究
- B、药动学研究
- C、剂型研究
- D、临床研究
- E、先导化合物的发现和先导化合物结构优化
正确答案:E -
第16题：
简要阐述海洋先导化合物优化的内容？
正确答案:主要包括优化靶标分子的选择性或特异性；
用细胞或功能性试验评价活性和强度；
提高化合物的代谢稳定性；
整体动物的药代动力学试验；
改善溶解性和化学稳定性；
调解化合物的脂分配性；
提高安全性。 -
第17题：
先导物（先导化合物）
正确答案: 是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性，但又存在一些的缺陷的化合物。 -
第18题：
下列优化先导化合物的途径是（）。
- A、自天然产物中
- B、组合化学
- C、前药原理
- D、随机筛选
正确答案:C -
第19题：
下列优化先导化合物的途径是（）。
- A、自天然产物中
- B、组合化学
- C、生物电子等排
- D、随机筛选
正确答案:C -
第20题：
问答题什么是先导化合物，发现先导化合物的途径有哪些？试举例说明。正确答案： 先导化合物是指新发现的对特定靶标和模型呈现明确药理活性并值得优化的化学结构。
发现途径：
（1）天然生物活性物质--次级代谢产物，如自红豆杉属植物中分离得到的紫杉醇，具有强效抗肿瘤活性，临床用于治疗卵巢癌、乳腺癌和恶性黑色素瘤；
（2）广泛和随机筛选，如新抗生素的发现往往从各处的土壤中， 有抗菌或抗癌活性的抗生菌；
（3）基于配体或底物的分子设计，如5-羟色胺受体调节剂，脑中5-羟色胺水平降低引起偏头痛，以5-羟色胺作为先导物，创制选择性地激动5-HT1受体的药物舒马曲坦，用于治疗偏头痛；
（4）基于药物的副作用发现先导化合物用磺胺治疗细菌感染的患者，发现尿量增加，提示磺胺有利尿作用。（5）基于代谢作用发现先导化合物，如解热镇痛药非那西丁在体内发生代谢氧化脱乙基，生成对乙酰氨基酚，商品名扑热息痛，其解热镇痛作用强于非那西丁且没有不良反应；
（6）幸运发现先导化合物，如青霉素，苯二氮卓，β-受体阻断剂。解析： 暂无解析 -
第21题：
单选题下列优化先导化合物的途径是（）。A自天然产物中
B组合化学
C前药原理
D随机筛选
正确答案： C解析： 暂无解析 -
第22题：
单选题生物电子等排理论主要用于（）A先导化合物的产生
B先导化合物的优化
C药物的体内代谢研究
D降低药物解离度
正确答案： A解析： 暂无解析 -
第23题：
填空题组合化学的目的是通过（）发现新的先导化合物或者对先导化合物进行优化。正确答案： 生物活性筛选解析： 暂无解析